A SÍNTESE ORGÂNICA

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A SÍNTESE ORGÂNICA

Mensagem  Rapharc em Sex 10 Jul 2009, 03:30

"... a síntese evoluiu ao ponto que ela precisa ser praticada de forma a transcender a curiosidade intelectual, desafio ou outras razões para uma conquista. Para os cientistas acadêmicos, a síntese de um produto natural deve ser o fórum adequado para a descoberta de novos métodos sintéticos e testar sua aplicabilidade". (S. Hannesian9)
Historicamente10, a síntese orgânica tem se desenvolvido de acordo com as necessidades e a curiosidade humana. Dentre os descobrimentos que marcaram época e que podem ser considerados como fundamentais no desenvolvimento da Química Orgânica destacam-se as sínteses da uréia por Frederich Wöhler em 1828, a partir do cianato de amônio e a síntese do corante mauveína por Willian H. Perkin em 185611. O feito de Wöhler marca não somente o fim da teoria da força vital, fervorosamente defendido por vários químicos influentes da época, como também o nascimento da Química Orgânica Sintética como ramo da Química Orgânica. Já o feito de Perkin, uma tentativa frustrada de preparar quinina a partir da anilina, abriu caminho para o desenvolvimento racional e científico da Química Medicinal e estabeleceu uma forte associação entre Química Orgânica e Química Medicinal, que permanece até os dias de hoje. De fato, entre os principais alvos escolhidos pelos químicos orgânicos sintéticos ao longo dos anos encontram-se produtos cuja complexidade estrutural, potentes e diversificadas atividades biológicas/farmacológicas despertaram enorme interesse científico e medicinal, como por exemplo os esteróides, as prostaglandinas, os antibióticos b-lactâmicos, substâncias macrocíclicas com ação antibiótica e anti-câncer, entre outros exemplos.
São muitos os mestres da síntese orgânica e discutir todas estas contribuições foge do escopo deste trabalho. Foram escolhidos exemplos que nos pareceram significativos, o que implica em um sem número de importantes omissões. Cabe considerar que uma parte importante dos esforços sintéticos desenvolvidos pela comunidade acadêmica e setor produtivo visam a preparação de fármacos12 e não foram considerados neste artigo.
Uma das definições mais fiéis do que representa a síntese orgânica, dentro de um contexto científico e do espírito humano, foi elaborada por E. J. Corey, detentor do prêmio Nobel de Química de 1990 e criador do "Disconnection Approach", ferramenta de grande valor usada rotineiramente para o planejamento sintético: "Um químico sintético é mais que um estrategista com lógica. Ele é um explorador altamente influenciado na arte de especular, imaginar e também criar. Estes elementos dão a ele um toque de artista o qual dificilmente poderia ser incluído nos compêndios dos princípios básicos de síntese. Estes elementos são reais e extremamente importantes"13.
A síntese orgânica se desenvolveu mais rapidamente na segunda metade do séc. XX, devido à descoberta de muitas reações novas, principalmente reações de formação da ligação C-C e ao avanço dos reagentes organometálicos preparados a partir de metais de transição. Podemos dividir este período em décadas ou eras:
1- Década de 50: Período das sínteses totais orientadas pelas estruturas. Sínteses hoje consideradas clássicas e que tinham também como sub-objetivo a busca de novos conhecimentos mecanísticos a respeito das reações químicas. Foi em 1954 que R. B. Woodward publicou a primeira síntese total de um produto natural, a estricnina.
2- Década de 60: Período do desenvolvimento de metodologias sintéticas de enorme potencial (Wittig, organocupratos), da incorporação das estratégias e conceitos no planejamento sintético. Novas moléculas-alvo, de alta complexidade, são preparadas em laboratório, como por exemplo as prostaglandinas e vários terpenóides. Iniciam-se os processos enantiosseletivos catalisados por metais de transição contendo ligantes quirais.
3- Década de 70: Período com ênfase em metodologias e estratégias baseadas em processos biossintéticos (sínteses biomiméticas) e no desenvolvimento de novos reagentes organometálicos. Época marcada também pelo desenvolvimento acentuado no controle estereoquímico das reações orgânicas. Desenvolvimento racional dos primeiros auxiliares de quiralidade, que se estende e se aprimora na década de 80, possibilitando versões enantiosseletivas para diversas reações de oxidação, redução e, essencialmente, todas as reações de formação de ligações C-C.
4- Década de 80: Década com ênfase no desenvolvimento de reações enantiosseletivas envolvendo catalisadores quirais, tais como a epoxidação de Sharpless, reação aldólica, a hidrogenação catalítica empregada na síntese da L-DOPA pela Monsanto e dos catalisadores quirais contendo o ligante BINAP, desenvolvido por R. Noyori. O prêmio Nobel de Química de 2001 faz justiça ao enorme avanço científico proporcionado por essas tecnologias, agraciando os químicos William S. Knowles, R. Noyori e K. Barry Sharpless, pioneiros no uso da catálise assimétrica.
5- Decada de 90: Continua a ênfase em síntese e catálise assimétrica, com a preparação de moléculas alvo de grande grau de complexidade estrutural. Com o conhecimento da estrutura do sítio ativo de enzimas e proteínas receptoras presentes nas membranas celulares, o desenho planejado de novos bioligantes e suas interações com as moléculas alvo constituíram-se numa importante atividade onde colaboraram químicos orgânicos sintéticos e químicos medicinais. Nesta década, despontam estudos envolvendo estruturas supramoleculares e os fenômenos de reconhecimento molecular e auto-agregação, propriedades presentes nas moléculas biológicas que passam a ser mimetizados em laboratório. No final desta década começam a aparecer pesquisas envolvendo diversidade molecular e química combinatorial14 .
Ao longo da história muitas sínteses totais de substâncias complexas marcaram o desenvolvimento da área de síntese orgânica, principalmente porque muitas destas sínteses trouxeram à luz novas metodologias. Por exemplo, já em 1904 a síntese do a-terpineol (W. H. Perkin) e em 1917 a síntese da tropinona (R. Robinson) revelavam uma sofisticada abordagem retrossintética. A síntese de um alvo complexo como a quinina em 1944, por Robert Woodward e William von Eggers Doering, pode ser considerada como uma das grandes realizações da síntese orgânica na primeira metade do século. Entretanto, um fato curioso na síntese da quinina, relatada por Woodward e Doering, é que ela foi realizada de maneira "formal" e não total como muitos imaginam até então. A única síntese total estereosseletiva da (-)-quinina foi relatada bem recentemente por Gilbert Stork e colaboradores15,16.
Outros eventos importantes na síntese orgânica estão mostrados no quadro a seguir. Deve-se ressaltar que, atualmente, a evolução da síntese alcança níveis surpreendentes, como pode ser comprovada com as recentes sínteses da palitoxina realizada por Y. Kishi e colaboradores em 198217 e do taxol18, realizada concomitantemente pelos grupos dos professores R. A. Holton19 e K.C. Nicolaou20. A síntese do taxol teve uma disputa extremamente controversa quanto ao detentor do mérito de "primeira síntese total" e envolveu os grupos dos profs. Holton e Nicolaou21,22.
A Química Orgânica sintética nas duas últimas décadas mostrou que é possível a preparação de produtos naturais, ou mesmo não naturais, bastante complexos, tarefa que exige uma boa dose de criatividade, inteligência e perseverança23. O contínuo desenvolvimento de novas metodologias sintéticas e o aperfeiçoamento constante das técnicas de análise orgânica, conjugados com uma grande variedade de reações e metodologias, associadas aos avanços das técnicas instrumentais, permitiu a preparação de moléculas com alto controle da enantiosseletividade. Foram desenvolvidas algumas sínteses espetaculares, e em alguns casos únicas, como por exemplo, a síntese da vitamina B12. Pode-se perceber que, para atingir a síntese de produtos naturais complexos, passou-se por fases como as dos esteróides, terpenóides, alcalóides e prostanóides. Atualmente tem-se buscado as sínteses de diversos agentes anticancerígenos das famílias dos macrolídeos de origem marinha.
Algumas substâncias foram sintetizadas dezenas de vezes. Por exemplo, a (-)-quadrona foi sintetizada 16 vezes, por rotas totalmente diferentes, sendo 13 na forma racêmica (+/-), duas para o enantiômero (+) e apenas uma para o enantiômero com a configuração natural (-).
A procura por alternativas sintéticas mais viáveis levou vários pesquisadores a proporem diferentes rotas sintéticas para uma mesma molécula. Obviamente o grande número de sínteses para uma mesma substância, demonstra que, em geral, há um interesse econômico por ela. Na maioria dos casos procura-se obter a substância no maior rendimento global possível e no menor número de etapas. Por exemplo, a estricnina, um importante alcalóide, teve a sua primeira síntese realizada em 27 etapas25 e atualmente já se pode realizá-la em 19 etapas. O objetivo de diminuir o número de etapas desta e de muitas outras sínteses continua como um dos grandes objetivos da Química Orgânica sintética, cuja grande preocupação ainda continua sendo a busca da melhor rota para se alcançar um determinado alvo sintético.
Todo este avanço da Química Orgânica pode ser traduzido na fascinante síntese da palitoxina (1)26 realizada por Y. Kishi e colaboradores27, cuja estrutura contém 64 centros quirais e 7 elementos de estereoquímica geométrica, podendo gerar 271 estereoisômeros.
Desde a década de 80 os organometálicos de transição desempenham um papel fundamental na formação de ligação C-C, principalmente com os elementos paládio, níquel, ferro, cromo, molibdênio, manganês, ósmio, zircônio e rutênio, dentre outros28. Várias reações baseadas nestes elementos foram descobertas. Algumas mais relevantes são: as epoxídações assimétricas com titânio (epoxidação de Sharpless) e manganês (epoxidação de Jacobsen), as diidroxilações assimétricas com ósmio (diidroxilação de Sharpless), o acoplamento de Stille envolvendo reagentes organoestanho e paládio zerovalente; as adições de organocupratos; as reações de acoplamento envolvendo organopaládio (Wacker, Heck, Suzuki, Sonogashira, Negishi, Kumada, etc..), as reações de formações de anéis via reações por metatesis de olefinas (catalisador de Shrock e Grubbs), as cicloadições catalisadas por Co, Rh, Ru ou Mo; as reações inserções de diazo compostos catalisadas por ródio29 e a resolução cinética com catalisadores quirais de Shrock e Grubbs. Não menos importantes foram os avanços nas químicas de outros elementos como: silício30, mercúrio31, boro32, tálio33, telúrio34 e selênio35.
Enormes avanços foram obtidos nas últimas décadas nas reações de formação das ligações C-C e também nas transformações de grupos funcionais. Estas novas técnicas aumentaram a eficiência destas transformações e simplificaram bastante as condições experimentais. Podemos citar, dentre muitas: a catálise por transferência de fases; as reações suportadas ou catalisadas por polímeros (orgânicos e inorgânicos)36; as reações em fase sólida; as reações eletroquímicas37; as reações com alta pressão; o uso de enzimas e anticorpos monoclonais; o uso de ultrassom (sonoquímica); o uso de microondas e reações fotoquímicas; as termólises a alta temperatura em curto espaço de tempo; etc.
A evolução da Química Orgânica mundial, traduzida em uma forma refinada pelas sínteses orgânicas, de uma forma geral representa também o desenvolvimento do perfil sócio-econômico da Química. As descobertas científicas nos setores industriais químicos e farmacêuticos têm levado certas empresas para posições de liderança nos mercados internacionais. Como exemplo pode-se citar a criação de diversas empresas voltadas para as sínteses em fase sólida, sínteses enantiosseletivas e os métodos de síntese automatizados, particularmente as sínteses de polipeptídeos pelo processo de Merrifield.

Fonte:Quím. Nova vol.25 suppl.1 São Paulo May 2002

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